[摘 要] 目的：论述抗心律失常新药多非力特的药理作用和临床疗效，为治疗心律失常提供新的手段。方法：查阅国内外有关文献进行整理和归纳。结果：多非力特是一种新的单纯Ⅲ类抗心律失常药物，通过阻断心肌延迟整复钾电流,延长心肌动作电位时程和有效不应期而发挥效应。结论：大量临床研究表明多非力特可用于治疗和预防房性心律失常和阵发性室上性心动过速，对于转复新近发生的心房颤动(Af)、心房扑动(AF)明显优于其他同类抗心律失常药，并可用于预防室性心动过速的发生，缓解心力衰竭患者病情，其主要不良反应是可引起尖端扭转型室性心动过速。
[关键词] 多非力特;Ⅲ类抗心律失常药;钾通道阻滞剂
抗心律失常治疗是心血管药物治疗的重要组成部分。第Ⅲ类抗心律失常药物由于其抗心律失常作用强、适用范围广、不良反应相对较小，近年来对其研究和应用正日益增多。多非力特是一个新型的第Ⅲ类抗心律失常药物，可选择性地抑制快速成分(Ikr)，不抑制钠离子内流，无第Ⅰ类抗心律失常药物作用，对心脏电生理的影响是可延长APD和ERP，这种抑制作用和浓度成正相关。目前已知心房颤动(Af)、心房扑动(AF)的发生机制为折返激动，多非力特通过延长APD和ERP，可使折返激动在传递过程中遇到心房肌细胞正处于绝对不应期，从而使折返激动终止。口服多非力特，使Af、AF患者转为窦性节律有较高的疗效，其安全性较其他口服药高。静脉应用多非力特，使Af、AF患者转律的有效率与剂量呈正相关。临床用于治疗心房纤颤和AF，使心律转为窦性节律，与伊布利特作用机制相似，对心房作用比心室更为明显，属于新型钾通道激动剂。
药理作用
1.1 对离子流影响 延迟整复钾离子流(Ik)在心肌细胞复极过程中发挥重要作用，Ik又分为Ikr和缓慢成分(Iks)，通过电压钳技术在豚鼠离体心肌上观察到多非力特选择性地抑制Ikr，这种抑制作用是电压和时间依赖性的。研究还表明，多非力特不抑制钠离子内流，无第I类抗心律失常药物作用，多非力特也不与细胞膜受体结合或抑制其他物质与细胞膜受体结合。
1.2 对心脏电生理的影响 体外研究表明，多非力特可延长动作电位时间，延长各种心肌组织的有效不应期。这种抑制作用和浓度成正相关。多非力特对静息膜电位和动作电位O相最大除极速率无影响，对冲动在心肌细胞之间的传导速度也无影响。
1.3 对血流动力学影响 多非力特可看作一个“纯粹”的第Ⅲ类抗心律失常药物，多非力特(4 μg～8 μg)静脉应用后，心率、血压无明显变化，对正常志愿者、Af或心力衰竭患者，多非力特应用后无明显血流动力学变化。
2 药代动力学
多非力特口服几乎100%吸收,生物利用度92%～99%,血浆蛋白结合率65%,服药后2.5 h(1 h～4 h)达峰浓度,食物使峰浓度延长1倍,但总的生物利用度不受影响,清除半衰期(T1/2)8 h～10 h,80%经肾由尿排除,20%在肝脏由CYP3A4代谢为无活性代谢物并经肾清除,肾功能损害可增加药物浓度,延长半衰期,故需根据肾功能调整剂量，而肝功能损害时,无需调整剂量,无严重肾功能不全者多非力特总清除率与肌苷清除率成比例,可根据估测的肌苷清除率调整剂量,多非力特与、心得安、华法令无药物间相互作用,异博定口服后可增加其峰值浓度,而西米替丁可抑制肾的阳离子分泌途径,从而延长其半衰期,细胞外低钾可增加该药的作用,易发生致心律失常作用[1，2]。
3 临床应用研究
3.1 治疗Af和AF 临床上已完成多项随机双盲、安慰剂对照的临床实验,结果显示,多非力特具有较高的转复窦性心律和维持窦律的作用,甚至优于胺碘酮、索他洛尔等。Falk等[3]报道,91例患者中,AF 16例,Af 75例,心律失常持续时间2周～6个月,随机分为静脉注射多非力特组(4 μg/kg和8 μg/kg)和安慰剂,结果显示,4 μg/kg组多非力特转复Af和AF比例为12.5%,8 μg/kg组为31%,在转复AF方面更有效(AF 54%对Af 12.5%)，安慰剂者无转复者。
3.2 治疗室性心律失常 频发室性早搏的治疗:尽管抑制室性早搏不是长期死亡的预报因子,但室性早搏抑制程度是任何抗心律失常药物的重要特征,Pool等[4]报道,静脉注射多非力特,可有效控制频发室性早搏,该研究包括18岁～75岁患者,经连续2次24 h动态心电图证实室性早搏次数>30次/h,或2 h内的遥感心电图显示室性早搏次数>50次/h。随机分为静脉注射多非力特和安慰剂组,前者剂量为:15 min给予静脉注射4 μg/kg,随后1 h内给予3.5 μg/kg,共计7.5 μg/kg。结果表明多非力特使室性早搏的中位数减少82.6%,而安慰剂组仅减少2.9%;药物显效率(定义为室性早搏减少≥80%)多非力特组50%;安慰剂组为0%。另据Bashir等[5]报道,静脉应用多非力特可抑制或减慢41%(17/41)患者程序刺激诱发的室速,在刺激周长400 ms～600 ms对心室不应期的作用未见逆频率依赖性。Echt等报道在安慰剂对照实验中,24例可诱发室速或室颤的患者中,多非力特组18例中有8例用药后未再诱发室速或室颤,而安慰剂中6例中仅有1例未再诱发[1]。
3.3 对高危患者病死率影响 DIAMOND试验包括DIAMOND CHF[6]和DIAMOND MI[7]两试验,这些试验总体评价了预防性应用多非力特对高危患者即患有充血性心力衰竭或新近心肌梗死者的有效性及安全性,这些是病死率试验,主要终点是所有原因导致的死亡,次要终点包括心脏性和心律失常性死亡。心律失常性死亡和心性死亡多非力特组分别为17%(129/749)和26%(191/749),而安慰剂组分别为18%(140/761)和28%(212/761),差异亦无显著性。因此多非力特治疗对病死率的影响是中性的,尽管未减少充血性心力衰竭和心肌梗死这一类高危患者的病死率,但也未增加。DIAMOND试验表明,多非力特可安全地应用于器质范文之家提[抗心律失常药多非力特的临床应用研究性心脏病的高危患者。
3.4 应用方法 250 μg～500 μg,2次/d,口服或4 μg/kg～8 μg/kg静脉注射(15 min)。
4 不良反应及对策
多非力特主要不良反应[1，6，7]为致心律失常作用,特别是尖端扭转性室性心动过速,发生率约1%～3%,主要发生在治疗的头3天,因此治疗的头3天应进行心电监护，并特别注意剂量的选择及调整。DIAMOND研究表明[6],QTc间期在治疗的头两天达到最高值，有2%的患者因QTc间期过长而停药,而高达40%的接受多非力特治疗的患者在初始住院期间进行了剂量调整。总之,多非力特作为一个特异性的Ⅲ类抗心律失常药,临床主要用来转复Af或AF并维持窦性心律,特别适用于不能耐受或应用其他抗心律失常药物无效,且症状明显和有器质性心脏病的患者,其不良反应小,疗效较其他抗心律失常药物佳,是一种有前途的药物，但由于多非力特也有致尖端扭转性室性心动过速的危险,对其不良反应须加以重视故初期用药治疗时应住院心电监护,并根据QT间期和肾功能调整用药剂量。
参考文献：
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[2] Pederseno D, Bagger H, Kelle N, et al. Efficacy of dofetilide in the treatment of atialfibrillation flutter inpatients with reduced left ventricular function [J]. Cirulation,2001,124(3):292.
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[4] Pool PE, Singh SN, Friedrich T. Effects of intravenous dofetilide inpatients with frepuebt premature ventricular contractions: aclinictri[J]. Clin Cardiol, 2000,23:415.
[5] Bashir Y, Thomsen PE, Kingma JH, et al. Electro physiologic profilean defficacy of intravenous Dofetilide (UK 68, 798), a new class Ⅲ antiarrhythic drug inpatients with sustained monomorphicventricular tachycardia: dofetilide arrhythmia study group [J]. Am J Cardiol. 1995,76:1040.
[6] Torp Pederse C, Moller M, Bloch Thomsen PE, et al, Dofetilide inpatients with congestive heart failure and left ventricular dysfunction: the DIAMOND CHF study [J]. N Engl J Med,1999,341(12.):857.
[7] Koder L, Bloch Thomsen PE, Moller M, et al. Effects of dofetilide inpatients with recent myocardial infarction and left ventricular dysfunction: a randomized trial [J]. Lancet, 2000, 356(9